創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床實驗審批的實踐與思考
日期：2019-8-19 來源：上海醫(yī)療器械經(jīng)營注冊
近期，醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（以下簡稱“中心”）審評四部對進(jìn)入創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序的“可降解鎂骨內(nèi)固定螺釘”產(chǎn)品的臨床試驗審批申請開展了技術(shù)審評工作。
該產(chǎn)品由99.99% 純鎂材料制成，在全球范圍內(nèi)尚無由純鎂材料制成的植入物被批準(zhǔn)上市，是“全球新”植入醫(yī)療器械。
擬用于股骨頭缺血性壞死時患者自體帶血管蒂骨瓣移植的內(nèi)固定。該產(chǎn)品為境內(nèi)市場尚未出現(xiàn)的骨科內(nèi)固定產(chǎn)品，屬于《需進(jìn)行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》的產(chǎn)品，在開展臨床試驗前，需進(jìn)行臨床試驗審批。
根據(jù)中心審評工作程序，采用項目小組“三分法”審評模式開展技術(shù)審評工作，配備相應(yīng)專業(yè)背景的審評人員，分別審查生物醫(yī)學(xué)工程部分、生物學(xué)評價部分和臨床試驗方案部分。
由于具有可降解性、彈性模量與人體骨相近、資源豐富、鎂元素為人體必需元素等優(yōu)勢，鎂合金材料近年來受到世界的廣泛關(guān)注，被譽為“革命性的金屬生物材料”。
研究人員巧妙利用這類材料在體內(nèi)易發(fā)生腐蝕（降解）的特性，實現(xiàn)金屬植入物完成其臨床作用后在體內(nèi)逐漸降解直至消失的醫(yī)學(xué)目的，改變了將金屬材料作為生物惰性材料使用的傳統(tǒng)思想。
然而，由于鎂合金材料在降解行為的可控性（腐蝕速度過快，腐蝕模式為嚴(yán)重的局部腐蝕）、臨床需要時間內(nèi)的力學(xué)性能、生物相容性等方面仍面臨挑戰(zhàn)，目前全球僅有德國Syntellix AG 公司生產(chǎn)的鎂合金壓力螺釘在歐盟批準(zhǔn)上市，以及韓國U＆ I 公司K-MET 螺釘在韓國批準(zhǔn)上市，均適用于小骨塊內(nèi)固定。
與德國和韓國已上市產(chǎn)品采用鎂合金材料制成不同，“可降解鎂骨內(nèi)固定螺釘”由99.99% 純鎂材料制成，從腐蝕機理上避免了鎂合金材料的局部腐蝕（點蝕）的問題。截至目前，全球尚無由純鎂材料制成的植入物被批準(zhǔn)上市。
“可降解鎂骨內(nèi)固定螺釘”是采用全新材料制成“全球新”植入醫(yī)療器械，適用于全新的臨床試驗審批情形。項目小組結(jié)合專家咨詢意見，在產(chǎn)品性能研究、工藝驗證和質(zhì)量控制、生物學(xué)評價、動物實驗、降解性能研究、產(chǎn)品穩(wěn)定性研究、適用范圍的規(guī)范等方面提出需要進(jìn)一步補充資料的要求，對臨床試驗方案提出了修改意見。
在對“可降解鎂骨內(nèi)固定螺釘”臨床試驗審批項目開展技術(shù)審評的過程中，中心發(fā)現(xiàn)如下問題，并提出初步意見供研究：
對于需進(jìn)行臨床試驗審批的創(chuàng)新醫(yī)療器械，尤其是“全球新”的創(chuàng)新醫(yī)療器械，“臨床試驗需在注冊檢驗報告出具后一年內(nèi)開展”實施有難度。
《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第七條規(guī)定，“臨床試驗前，申辦者應(yīng)當(dāng)完成試驗用醫(yī)療器械的臨床前研究，包括……具有資質(zhì)的檢驗機構(gòu)出具的一年內(nèi)的產(chǎn)品注冊檢驗合格報告”。
對于創(chuàng)新醫(yī)療器械，尤其是“全球新”的創(chuàng)新醫(yī)療器械，由于沒有公認(rèn)的評價思路和方法可參考，申請人在臨床試驗審批過程中可能被要求補充相關(guān)臨床前研究資料，完成此類研究往往需要一定時間。
另外，申請人在完成注冊檢驗后，通過多家臨床試驗機構(gòu)的倫理審查并簽訂協(xié)議，亦需花費相當(dāng)時間。因此，對于需進(jìn)行臨床試驗審批的創(chuàng)新醫(yī)療器械，“臨床試驗需在注冊檢驗報告出具后一年內(nèi)開展”實施有難度。
同時，《醫(yī)療器械注冊管理辦法》規(guī)定，對于臨床試驗審批申請，申請人被給予一年的補充資料時限，且申請人取得臨床試驗批件后，可在三年內(nèi)開展臨床試驗。建議綜合考慮各項法規(guī)對臨床試驗相關(guān)時間節(jié)點的規(guī)定，明確具有可行性的臨床試驗開展的時限要求。
對于創(chuàng)新醫(yī)療器械，臨床試驗審批時需提交所有臨床試驗機構(gòu)的倫理委員會意見，易引發(fā)申請人重復(fù)工作。
臨床試驗審批的定位是依申請做出是否同意開展臨床試驗的決定，審查重點是臨床前研究資料以及臨床受益與風(fēng)險分析報告，不強調(diào)對臨床試驗方案科學(xué)性的審查，不對臨床試驗方案進(jìn)行批準(zhǔn)。
考慮到《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序》中對審評機構(gòu)提出“及時溝通、提供指導(dǎo)”的要求，項目小組利用專家咨詢會的平臺，與申請人、臨床試驗機構(gòu)、臨床專家、統(tǒng)計專家就臨床試驗方案的科學(xué)性進(jìn)行了充分探討，對臨床試驗方案提出了多項修改意見，并獲得企業(yè)的認(rèn)可。
企業(yè)擬按照會議共識修改臨床試驗方案，引發(fā)重新通過多家臨床試驗機構(gòu)倫理審查的工作。對于全球首創(chuàng)的產(chǎn)品，其臨床試驗設(shè)計的科學(xué)性面臨更多挑戰(zhàn)，需要監(jiān)管機構(gòu)、試驗機構(gòu)、臨床專家三方共同探討、反復(fù)斟酌。
為避免申請人重復(fù)工作，考慮到《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》已明確多中心臨床試驗中牽頭單位倫理委員會的審查職責(zé)為試驗方案的倫理合理性和科學(xué)性，其他試驗機構(gòu)的倫理委員會僅審查該項試驗在本機構(gòu)的可行性，建議臨床試驗審批時僅需申請人提交牽頭單位的倫理委員會意見。
需研究臨床試驗審批對臨床前研究資料的恰當(dāng)要求。
臨床試驗審批是對臨床試驗具有較高風(fēng)險的產(chǎn)品，在臨床試驗機構(gòu)倫理審查的基礎(chǔ)上，由監(jiān)管部門對臨床前研究資料以及臨床試驗的受益與風(fēng)險分析進(jìn)行審查，以充分保障受試者權(quán)益。
面對全球首創(chuàng)的產(chǎn)品，其性能、安全性、質(zhì)量控制的全面研究是一項工作量大、耗時長的系統(tǒng)工程，某些情形下，甚至涉及科學(xué)理論研究。
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